학술논문
Exploration of sulfated polysaccharides as antimalarials and as targeting molecules for nanovector-mediated drug delivery to Plasmodium-infected cells
Document Type
Dissertation/Thesis
Author
Source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
Subject
616.9
Language
English
Abstract
La malaria es una enfermedad aguda y/o crónica causada por protozoos del genero Plasmodium. Los parásitos son transmitidos de humano a humano a través de la picadura de mosquitos hembra de algunas especies de Anopheles previamente infectadas. Hay cinco especies que infectan a humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi. Actualmente, P. vivax y P. falciparum son los más comúnmente encontrados. Debido a la falta de especificidad con respecto a las células diana, las principales limitaciones de las estrategias quimioterapéuticas actuales son la administración de compuestos con poca o ninguna especificidad para los eritrocitos infectados, y la necesidad de administrar dosis totales altas que pueden representar efectos adversos para los pacientes. Por otro lado, la administración de dosis bajas conduce a la aparición de cepas de parásitos resistentes. Por estas razones, nos hemos centrado en la utilización de herramientas nanotecnológicas para tratar la malaria. Las principales ventajas de la nanotecnología en este campo son la entrega especifica de antimaláricos en las células diana lo que puede representar un aumento de la eficacia de los fármacos actuales y el posible uso de fármacos nuevos o ya conocidos de amplio espectro o medicamentos altamente tóxicos, disminuyendo así la aparición de resistencia. Las principales razones por las que el parasito consigue escapar al sistema inmunitario del huésped son el hecho que los eritrocitos no son capaces de producir ni presentar antígenos; la alta variabilidad antigénica y la adhesión a células endoteliales de distintos órganos y tejidos. La adhesión a las células endoteliales representa un papel importante en el desenlace fatal de la malaria severa y se cree que es un proceso mediado por la proteína PfEMP1. Curiosamente, algunos polisacáridos sulfatados han demostrado actuar como moléculas de unión a pRBCs que puede o bien inhibir el secuestro de pRBCs, impedir la formación de rosetas o bloquear la adhesión de esporozoítos a los hepatocitos. Estas evidencias nos inspiraron a estudiar diversos polisacáridos sulfatados como moléculas diana y como antimaláricos. Además, nos hemos enfocado en la funcionalización de liposomas (conteniendo droga) con heparina como prueba de concepto y evaluado su actividad y mecanismo de acción en los estadios asexuales del parásito.