학술논문
실험계획법을 이용한 메트포르민 의약품 중 NDMA 생성 원인 평가 / Evaluating the cause of N-nitrosodimethylamine formation in metformin hydrochloride tablets using design of experiments
Document Type
Dissertation/ Thesis
Author
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Subject
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English
Abstract
N-nitrosodimethylamine (NDMA) is classified as a genotoxic and carcinogenic compound in Group 2A by the International Agency for Research on Cancer (IARC). Since 2018, starting with valsartan, continuous detection of NDMA has been reported in various drugs, including ranitidine, nizatidine, and metformin. In the case of metformin, it is assumed that NDMA is generated during the manufacturing process unlike other pharmaceuticals. In this study, we employed design of experiments such as factorial design and response surface methodology to identify key factors influencing NDMA production and establish conditions for minimizing its formation. It was observed that decreasing HPMC content, increasing PVP content, and reducing the drying process temperature led to lower NDMA production. These outcomes may vary depending on the excipient supplier. Furthermore, the order of solvent addition was optimized to alleviate the matrix effect caused by excipient gelation in the pretreatment of metformin hydrochloride tablets for GC-MS/MS analysis. The developed method was validated according to ICH guideline M7 (R1), the established method was satisfied with the criteria for specificity, linearity, accuracy, precision, limit of detection, limit of quantitation, robustness, and system suitability. In conclusion, this study confirmed that NDMA production in metformin drugs is attributed to heat and nitrosating agents during a specific manufacturing stage. By employing statistical methods, we identified manufacturing process conditions that minimize NDMA production. Applying this approach to N-nitrosamine in metformin and other pharmaceuticals holds promise for enhancing our understanding and mitigation of such impurities. Additionally, it is anticipated to significantly contribute to the development of strategies aimed at reducing unintended impurities in the future. This research was supported by a grant (23194MFDS086) from the Ministry of Food and Drug Safety in 2023.
N-nitrosodimethylamine (NDMA)는 국제 암 연구기관 (IARC)에서 유전독성과 발암성을 가지는 화합물로 분류되며 Group 2A에 등재되어 있다. 2018년, 발사르탄을 시작으로 라니티딘, 니자티딘 그리고 메트포르민과 같은 다양한 약물에서 NDMA가 지속적으로 검출되고 있다. 그중 메트포르민은 다른 의약품과 달리 제조 공정 중에서 NDMA가 생성되는 것이라 추정하고 있다. 본 연구에서는 요인설계법, 반응표면분석법과 같은 실험계획법을 통해 NDMA 생성에 주 효과 역할을 하는 요인을 선정하였고, 최소화할 수 있는 조건을 확립하였다. HPMC 함량이 낮을수록, PVP 함량이 높을수록, 건조 공정의 온도가 낮을수록 NDMA 생성이 줄어드는 것을 확인하였고, 이는 사용하는 부형제의 제조사에 따라 다른 결과를 나타낼 수 있다. 또한, GC-MS/MS 분석을 위한 메트포르민의 전처리 과정 중 부형제의 겔화로 인한 매트릭스 효과를 줄이기 위해 용매 첨가 순서를 최적화하였다. 확립된 전처리법은 ICH M7 (R1) 가이드라인을 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 검출한계, 정량한계, 완건성 및 시스템적합성 부분에서 모두 기준을 충족하였다. 결론적으로 이 연구는 메트포르민 의약품 중 NDMA 생성의 원인이 제조 공정의 특정 단계에서의 열과 니트로화제라는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 메트포르민 내의 NDMA 생성을 최소화하기 위한 제조 공정 조건을 통계적으로 도출하였고, 추후, 다른 의약품에도 이와 같은 불순물 원인 평가 방법을 적용하여 비의도적 불순물의 저감화 전략 마련에 기여할 것으로 기대된다.
N-nitrosodimethylamine (NDMA)는 국제 암 연구기관 (IARC)에서 유전독성과 발암성을 가지는 화합물로 분류되며 Group 2A에 등재되어 있다. 2018년, 발사르탄을 시작으로 라니티딘, 니자티딘 그리고 메트포르민과 같은 다양한 약물에서 NDMA가 지속적으로 검출되고 있다. 그중 메트포르민은 다른 의약품과 달리 제조 공정 중에서 NDMA가 생성되는 것이라 추정하고 있다. 본 연구에서는 요인설계법, 반응표면분석법과 같은 실험계획법을 통해 NDMA 생성에 주 효과 역할을 하는 요인을 선정하였고, 최소화할 수 있는 조건을 확립하였다. HPMC 함량이 낮을수록, PVP 함량이 높을수록, 건조 공정의 온도가 낮을수록 NDMA 생성이 줄어드는 것을 확인하였고, 이는 사용하는 부형제의 제조사에 따라 다른 결과를 나타낼 수 있다. 또한, GC-MS/MS 분석을 위한 메트포르민의 전처리 과정 중 부형제의 겔화로 인한 매트릭스 효과를 줄이기 위해 용매 첨가 순서를 최적화하였다. 확립된 전처리법은 ICH M7 (R1) 가이드라인을 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 검출한계, 정량한계, 완건성 및 시스템적합성 부분에서 모두 기준을 충족하였다. 결론적으로 이 연구는 메트포르민 의약품 중 NDMA 생성의 원인이 제조 공정의 특정 단계에서의 열과 니트로화제라는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 메트포르민 내의 NDMA 생성을 최소화하기 위한 제조 공정 조건을 통계적으로 도출하였고, 추후, 다른 의약품에도 이와 같은 불순물 원인 평가 방법을 적용하여 비의도적 불순물의 저감화 전략 마련에 기여할 것으로 기대된다.