학술논문
Ursolic acid, bioactive metabolite from Morus alba (M.alba), suppresses the proliferation of β-catenin-positive cancer cells by attenuating the Wnt/β-catenin pathway. / 상백피 추출물의 β-catenin 양성 암세포 증식 억제 및 기전 규명에 관한 연구
Document Type
Dissertation/ Thesis
Author
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Subject
Language
English
Abstract
According to the previous study, A wide range of human carcinomas such as multiple myeloma, prostate, liver, intestine cancer is developed by aberrant activation of the Wnt/β-catenin signaling. Therefore, this pathway could be key to treat those malignancies. Here, we found out that MRBE (M.alba extract) acts as a suppressor of multiple myeloma and prostate cancer by inhibiting the Wnt/β-catenin signaling. MRBE blocked the Wnt3a-CM (Wnt3a-conditioned medium) or Lithium Chloride -mediated stimulation of CRT(β-catenin responsive transcription) in HEK293-FL reporter cells. MRBE leads phosphorylation of β-catenin at Thr41/Ser33/37 through a mechanism independent of GSK3β, thereby inducing proteasomal dependent disruption and decreasing cytoplasmic β-catenin. After identification of the mechanism, we examined the effect of MRBE on RPMI8226 and PC3 cells. MRBE represses cell proliferation by activating the apoptosis of these cells. Moreover, we confirmed Ursolic acid is a bioactive metabolite from MRBE through LC-MS. Ursolic acid decreases cytoplasmic β-catenin and the amount of Cyclin D1 and C-myc which are TCF/LEF-downstream dependent genes in β-catenin-positive cancer cell lines including RPMI8226 and PC3. Our discovery indicates that MRBE and its metabolite, Ursolic acid play a role in inhibiting the growth of multiple myeloma and prostate carcinoma. And it may have a significantly potent ability as a therapeutic substance used in the medical remedy of cancers.
세포 내 신호 전달 중 하나인 Wnt/β-catenin의 비정상적인 활성화는 다발성 골수종, 전립선암, 간암 등을 포함한 광범위한 인간 암의 발병을 촉진합니다. 따라서 이 신호 전달 경로는 악성 종양에 대한 치료제 개발에 있어서 잠재적인 전략이 될 수 있습니다. 이번 연구를 통해, 상백피 추출물이 Wnt/β-catenin 신호전달의 억제제로서 역할을 하며, 다발성 골수종과 전립선 암세포에 대한 항암 활성을 가짐을 확인하였습니다. 상백피 추출물의 항암 기전을 보기 위해, 먼저 정상 세포주인 HEK293 세포에서 실험을 진행하였고, 상백피 추출물이 β-catenin의 Ser33/37/Thr41잔기에서 인산화를 유도하고, proteasome이 이를 인식하여 분해함으로써 세포질 내 β-catenin수준을 감소시킴을 밝혀냈습니다. 또한, 상백피 추출물이 다발성 골수종의 RPMI8226세포주와 전립선 암종의 PC3 세포주에서 세포 주기를 조절하는 데 핵심 인자인 Cyclin D1, C-myc의 발현을 억제하고, 세포 자살을 유도함으로써 암세포의 증식 억제에 기여하는 것을 규명하였습니다. 그리고, 상백피 뿌리 추출물의 지표 물질로 알려진 테르페노이드계의 Ursolic acid를 질량 분석을 통해 정확하게 확인하고, Ursolic acid가 다발성 골수종과 전립선 암세포에서 β-catenin target gene의 발현을 감소시키고 세포자살을 유도함을 밝혀냈습니다. 이러한 결과는 상백피 추출물이 β-catenin 양성 암세포인 다발성 골수종과 전립선 암세포의 증식을 억제하는 효과를 가지며, 암 치료에 상당한 잠재력을 가진 후보물질이 될 수 있음을 의미합니다.
세포 내 신호 전달 중 하나인 Wnt/β-catenin의 비정상적인 활성화는 다발성 골수종, 전립선암, 간암 등을 포함한 광범위한 인간 암의 발병을 촉진합니다. 따라서 이 신호 전달 경로는 악성 종양에 대한 치료제 개발에 있어서 잠재적인 전략이 될 수 있습니다. 이번 연구를 통해, 상백피 추출물이 Wnt/β-catenin 신호전달의 억제제로서 역할을 하며, 다발성 골수종과 전립선 암세포에 대한 항암 활성을 가짐을 확인하였습니다. 상백피 추출물의 항암 기전을 보기 위해, 먼저 정상 세포주인 HEK293 세포에서 실험을 진행하였고, 상백피 추출물이 β-catenin의 Ser33/37/Thr41잔기에서 인산화를 유도하고, proteasome이 이를 인식하여 분해함으로써 세포질 내 β-catenin수준을 감소시킴을 밝혀냈습니다. 또한, 상백피 추출물이 다발성 골수종의 RPMI8226세포주와 전립선 암종의 PC3 세포주에서 세포 주기를 조절하는 데 핵심 인자인 Cyclin D1, C-myc의 발현을 억제하고, 세포 자살을 유도함으로써 암세포의 증식 억제에 기여하는 것을 규명하였습니다. 그리고, 상백피 뿌리 추출물의 지표 물질로 알려진 테르페노이드계의 Ursolic acid를 질량 분석을 통해 정확하게 확인하고, Ursolic acid가 다발성 골수종과 전립선 암세포에서 β-catenin target gene의 발현을 감소시키고 세포자살을 유도함을 밝혀냈습니다. 이러한 결과는 상백피 추출물이 β-catenin 양성 암세포인 다발성 골수종과 전립선 암세포의 증식을 억제하는 효과를 가지며, 암 치료에 상당한 잠재력을 가진 후보물질이 될 수 있음을 의미합니다.