부산대학교 도서관

Celecoxib, a Cox-2 selective inhibitor, is the most promising one of chemopreventive agents of colorectal cancer; however, the potential cardiovascular toxicity of celecoxib limits its routine use. To circumvent the drawback of the drug, a colon-specific prodrug approach was adopted, which is able to reduce the systemic absorption (reduced side effects) and increase the therapeutic concentration (enhanced therapeutic effect) of its parent drug at the target site. In this study, various hydrophilic celecoxib derivatives, aspart-1 or 4-yl celecoxib (A1C and A4C), glutam-1-yl celecoxib (G1C), succinyl celecoxib (SC), N-succinylaspart-1 or 4-yl celecoxib (SA1C and SA4C), and N-succinylglutam-1 or 5-yl celecoxib (SG1C and SG5C) were synthesized and evaluated as a potential colon specific prodrug. Among the celecoxib derivatives, SA1C and SG1C, which were stable in the small intestinal contents and released substantial amount of celecoxib in the cecal contents, were selected for in vivo experiments. After oral gavage of SA1C or SG1C to rats, the celecoxib derivatives were not detected in the plasma and urine, indicating the limited systemic absorption of SA1C and SG1C. The celecoxib derivatives administered orally seemed to remain stable in the small intestine and effectively liberated celecoxib in the large intestine, accumulating a greater amount of celecoxib at the target site than free celecoxib administered orally. Moreover, SA1C and SG1C supplied a greater concentration of celecoxib for the whole colonic tissue. While free celecoxib administered orally afforded approximately 2.6 μM in the plasma, celecoxib was hardly detected after oral administration of SA1C and SG1C. Consistent with this, no change of the serum level of 6-keto-PGF1α whose decrease is associated with the cardiovascular toxicity of celecoxib was observed after administration of SA1C and SG1C. Taken together, SA1C and SG1C may be a colon specific prodrug of celecoxib with improved therapeutic properties.
Cox-2 선택적 억제제인 셀레콕시브는 대장암의 예방과 치료에 있어 매우 효과적인 약이다. 그러나 셀레콕시브를 장기간 사용시 발생가능성이 있는 심혈관계 부작용으로 인하여, 대장암의 예방과 치료를 위한 셀레콕시브의 처방은 제한되고 있는 실정이다. 이러한 점을 극복하기 위하여, 셀레콕시브의 전신흡수를 감소시켜 심장부작용을 줄이고, 보다 많은 양의 셀레콕시브를 대장에 직접 송달하여 효과를 증가시킬 수 있는 결장표적성 프로드럭을 계획하였다. 본 연구에서, 높은 친수성을 갖는 Aspart-1-yl celecoxib (A1C), Aspart-4-yl celecoxib (A4C), Glutam-1-yl celecoxib (G1C), Succinyl celecoxib (SC), N-Succinylaspart-1-yl celecoxib (SA1C), N-Succinylaspart-4-yl celecoxib (SA4C), N-Succinylglutam-1–yl celecoxib (SG1C), N-Succinylglutam-5-yl celecoxib (SG5C) 의 다양한 셀레콕시브 유도체를 합성한 후, 결장표적능을 조사하였다. 셀레콕시브 유도체중, SA1C와 SG1C가 낮은 분배계수를 갖고, 소장에서 화학효소적으로 안정하며, 대장에서 많은 양의 셀레콕시브를 방출하는 양상을 보인 바, SA1C와 SG1C가 결장표적성 프로드럭으로서의 가능성이 있음을 예상할 수 있었다. 이를 좀더 면밀하게 조사하기 위하여, In vivo 실험을 수행하였다. 경구투여된 SA1C와 SG1C가 혈장과 소변에서 검출이 되지 않는다는 사실로부터, SA1C와 SG1C의 전신흡수가 제한되었음을 확인하였다. 또한 소장에서 안정하고 대장에서 많은 양의 셀레콕시브를 방출하였으며, 경구투여된 셀레콕시브와 비교하였을 때 방출된 셀레콕시브가 대장조직 전반에 걸쳐서 고농도로 분포하는 양상을 나타냄을 확인하였다. 셀레콕시브를 경구투여시 혈중에서 고농도의 셀레콕시브가 검출이 되었고 심장부작용과 관련이 있는 인자인 6-keto-PGF1α의 농도저하가 나타난 반면, SA1C와 SG1C를 경구투여하였을 때는 혈중에서 셀레콕시브가 검출이 되지 않았으며 6-keto-PGF1α 의 농도저하가 나타나지 않음을 확인하였다. 이상의 결과를 종합하면, SA1C와 SG1C는 셀레콕시브의 유망한 결장표적성 프로드럭으로서, 대장암 예방과 치료에 부작용이 적으며 효과가 뛰어난 개량신약이 될 것으로 기대한다.