부산대학교 도서관

Backgrounds: Genetic studies are clinically recommended in some cases of inherited arrhythmia syndromes. Long QT syndrome has high diagnostic yields in genetic studies. However, in the case of Brugada syndrome (BrS), the results of genetic analyses only partially affect the diagnosis, treatment, or prognosis prediction. Nevertheless, genetic counseling is needed occasionally. In such cases, next-generation sequencing (NGS) would be helpful because of its high analytical throughput and relative speed. We evaluated the clinical usefulness of genetic studies and compared the results obtained with conventional Sanger sequencing and NGS.Methods: Patients with aborted sudden cardiac death and their families who underwent gene sequencing tests for inherited arrhythmia syndromes were retrospectively enrolled in this study from 2017 to 2022 at Chonnam National University Hospital. We evaluated NGS study results of 17 patients (NGS group) and Sanger study results of 19 patients (Sanger group).Results: 64.7% of NGS and 94.7% of Sanger group were proband. Type 1 Brugada pattern ECG was more frequent in NGS group (64.7% vs. 21.1%; p = 0.007). BrS was the most common disorder in NGS group (76.5%), and idiopathic ventricular fibrillation was the most common one in Sanger group (63.2%). Mutations with uncertain significance were the most common ones in NGS group (89.5%), and pathogenic or likely pathogenic mutations were the most common ones in Sanger group (45.7%). When positive yield was defined as the ratio of pathogenic or likely pathogenic mutations that were detected by sequencing, the yields were 10.5% and 45.7% in NGS and Sanger groups, respectively. The NGS arrhythmia panel did not cover two inherited arrhythmia-related mutations (RYR1, APOA5) that were detected by the Sanger method. The extended NGS arrhythmia panel was able to detect 84.8% of inherited arrhythmia-related mutations that were detected in Sanger group.Conclusion: NGS study has some limitations in obtaining the full genetic data of probands. However, with well-designed NGS panels, large-scale gene sequencing can efficiently and rapidly detect disease-associated genetic alterations. This could increase the use of NGS as a supplementary or diagnostic tool in inherited fatal arrhythmia syndromes, especially in diseases for which a high yield of variant detection is shown in genetic studies.
배경: 유전자 분석은 임상적으로 특정 유전성 부정맥증후군에서 권장된다. 긴 QT 증후군은 유전자 분석에서 높은 검출율을 보이지만, 브루가다 증후군에서는 유전자 분석의 결과가 진단이나 치료, 예후 예측에 미치는 영향이 적다. 그럼에도 유전자 분석이 필요한 경우가 있고, 이 경우 NGS 검사의 높은 분석 처리량과 속도가 도움이 될 수 있다. 본 연구에서는 유전적 연구의 임상적 유용성을 평가하고 기존의 Sanger 방법과 NGS 방법의 결과를 비교 분석하였다.방법: 연구는 2017년부터 2022년까지 전남대학교병원에서 유전성 부정맥증후군 유전자 염기서열 분석을 시행한 돌연심장사 환자와 그 가족을 대상으로 후향적으로 진행되었고, NGS 연구군 17명과 Sanger 연구군 19명이 등록되었다.결과: NGS 연구군과 Sanger 연구군에서 발단자의 비율은 각각 64.7%와 94.7%였고, 심전도상 브루가다 파형은 NGS 연구군에서 더 빈번하게 관찰되었다(64.7% vs. 21.1%, p=0.007). NGS 연구군에서는 브루가다 증후군이 가장 흔했고(76.5%), Sanger 연구군에서는 특발성 심실세동이 가장 흔했다(63.2%). ACMG/AMP 분류에 따르면 NGS 연구군에서는 불확실한 유의성 등급이 가장 많았고(89.5%), Sanger 연구군에서는 병원성 혹은 병원성 가능성 등급이 가장 많았다(45.7%). 검출율을 병원성 혹은 병원성 가능성 등급으로 정의하면, NGS 연구군의 검출율은 10.5%, Sanger 연구군의 검출율은 45.7%의 결과를 보였다. 사용된 NGS 부정맥 패널은 Sanger 방법으로 검출된 부정맥 관련 돌연변이 중 2개(RYR1, APOA5)를 검출하지 못했다. 그러나 확장 패널은 Sanger 방법으로 검출된 부정맥 관련 돌연변이의 84.8%를 검출할 수 있었다.결론: NGS 분석은 연구 대상자의 전체 유전 정보를 얻는데 제한이 있다. 그러나 정교하게 설계된 NGS 패널을 이용한다면 효율적이고 신속한 대규모 유전자 분석이 가능하다. 특히 치명적인 유전성 부정맥증후군 중 돌연변이 검출율이 높은 질병에서 NGS 검사가 진단 혹은 보완적 도구로서 더욱 유용할 것이다.