부산대학교 도서관

본 연구는 경상대학교 동물의료원에 내원한 개의 신경계 종양 환자의 치료에 있어 다양한 항암 치료 프로토콜에 대한 반응을 임상증상과 연속적인 컴퓨터단층영상 (CT, computed tomography)과 자기공명영상 (MRI, magnetic resonance imaging)을 바탕으로 평가하고, 실험적으로 다양한 뇌종양 조직에서 면역조직화학적 평가를 통해 개의 신경계 종양 환자의 치료에 있어 타이로신 키나제 억제제 (TKI, Tyrosine kinase inhibitor)의 적용 가능성과 의의를 확인하고자 하는 것이다. 개의 신경계 종양 환자는 전체 환자 중 1~4 % 정도로 확인되며, 특히 9살 이상의 연령에서 호발한다. 다른 종양들과 달리 신경계 종양은 발생 부위에 따라 접근이 제한적일 수 있기 때문에 치료 전 조직학적 검사를 통해 확진을 내리기가 어렵다. 따라서 컴퓨터단층영상이나 자기공명영상 등의 영상진단학 검사를 통해 가진단을 하고 환자의 상태를 고려하여 수술적 제거나 방사선 치료, 그리고 항암제를 이용한 화학요법 등의 다양한 치료를 실시하는 것이 일반적이다. 현재 수의학에서 신경계 종양의 수술적 제거나 방사선 치료는 여러 한계를 가지고 있으며, 이러한 경우 항암제를 이용한 화학요법을 고려할 수 있다. 하지만 신경계 종양 환자에 적용할 수 있는 항암제는 제한적이며, 우리는 기존의 수의학에서 이용되는 경구용 항암제뿐 아니라 인의의 뇌종양 환자에게 적용해 그 효과가 입증된 표적 항암제인 타이로신 키나제 억제제인 이마티닙 (imatinib)을 개의 신경계 종양 환자에 적용하였다. 경상대학교 동물의료원에 내원한 6마리의 신경계 종양 환자들을 대상으로 영상학적 가진단을 바탕으로 하여 다양한 항암제를 이용한 화학 요법이 적용되었다. 맥락얼기 유두종 (choroid plexus papilloma)으로 확진된 1번 환자의 경우 이마티닙과 하이드록시유레아 (hydroxyurea)병용 치료 시 신경 증상의 완화가 관찰 되었으나, 자기공명영상으로 종양 의심부의 큰 변화는 확인되지 않았다. 이후 로무스틴 (lomustine)과 하이드록시유레아의 병용 치료로 전환하였고 이후 신경 증상이 완화된 채로 유지되었으며, 마지막 자기공명영상에서 종양의 크기가 커졌음을 확인하였다. 치료에 대한 반응은 안정질환 (SD, stable disease)으로 평가 되었다. 2번 환자의 경우 경추의 뇌수막종으로 잠정진단 하였고, 로무스틴과 하이드록시유레아의 병용 치료를 통해 현저한 임상증상의 개선과 함께 자기공명영상에서 종양 의심부는 확인되지 않았다. 이후 연속적인 자기공명영상에서 병변은 확인되지 않았으며, 사후 부검을 통한 조직검사상에서도 종양 세포가 확인 되지 않았다. 치료에 대한 반응은 완전반응 (CR, complete remission)으로 평가 되었다. 3번 환자의 경우는 자기공명영상을 통해 악성 뇌종양으로 잠정 진단하였고, 로무스틴 단독 치료 이후 신경증상의 완화를 확인했으나 보호자의 거부로 자기공명영상 재촬영을 실시하지 못하였다. 치료에 대한 반응은 안정질환 (SD)으로 평가 되었다. 소뇌 뇌수막종 (cerebellar meningioma)으로 확진된 4번 환자의 경우 이마티닙 적용 시 임상증상의 개선과 함께 컴퓨터단층영상을 통해 종양의 크기 감소 (40 %)를 확인할 수 있었고, 치료에 대한 반응은 부분반응 (PR, partial remission)으로 평가 되었다. 5번과 6번 환자는 현재까지 7개월이상 생존하고 있으며, 자기공명영상을 통해 뇌종양으로 잠정진단을 하였고 모두 이마티닙과 하이드록시유레아 병용 치료를 실시하고 있다. 치료 이후 신경 증상의 완화와 함께 자기공명영상에서 종양 의심 병변이 큰 변화가 없음을 확인하였으며, 치료에 대한 반응은 모두 안정질환 (SD, stable disease)으로 평가 되었다. 여러 항암제를 이용한 화학요법의 결과 임상증상과 영상학적인 평가를 통하여 한 마리의 완전반응, 한 마리의 부분반응, 그리고 네 마리의 안정질환과 같이 다양한 반응을 확인 할 수 있었다.조직 검사를 통해 뇌 종양으로 확진 받은 케이스들을 대상으로 종양의 성장 및 혈관 신생과 관련이 있는 5가지의 타이로신 키나제 수용체 (RTK, receptor tyrosine kinase)대한 면역조직화학 (IHC, immunohistochemistry)검사를 실시하여, 다양한 뇌 종양에 따라 여러 수용체들의 발현 정도를 확인하고 뇌 종양 환자의 치료에 있어 새로운 표적 항암제인 타이로신 키나제 억제제의 적용 가능성을 알아보고자 하였다. 개의 수막종 (meningioma), 별아교세포종 (astrocytoma), 맥락얼기종 (choroid plexus tumor), 다형성아교모세포종 (glioblastoma multiforme)의 뇌종양 표본을 이용하여 수의학에서 적용하고 있는 타이로신 키나제 억제제들의 대표적인 표적 수용체인 혈소판유도 성장인자 수용체 (PDGFR-α와 β), 혈관내피세포 성장인자 수용체 (VEGFR), c-Kit, 그리고 Abl의 발현 정도를 면역조직화학법을 이용해 평가하였다. 각 항체에 대한 발현 정도는 반정량법 (semi-quantitative method)으로 전문 병리학자가 평가하였다. 그 결과 혈소판유도 성장인자 수용체 베타 (PDGFR-β)의 경우 전체 종양 표본 중 6/7 (85 %)의 발현율을 나타냈으며, 발현 정도와 분포는 다양했다. c-Kit과 Abl의 경우 각각 1/7 (14 %), 3/7 (42 %)의 발현율을 확인 할 수 있었으며, 마찬가지로 발현 정도와 분포는 다양했다. 하지만 혈소판유도 성장인자 수용체 알파 (PDGFR-α)와 혈관내피세포 성장인자 수용체 (VEGFR)의 경우 이번 연구에서 발현이 확인되지 않았다.혈관 신생과 종양의 분화 및 생장에 관련이 있다고 알려진 타이로신 키나제 수용체들이 개의 여러 뇌종양에서 다양한 정도로 발현됨을 면역조직화학법을 이용해 확인하였고, 이를 토대로 개의 뇌종양 치료에 있어서 기존의 항암제와 함께 표적 항암제로서 타이로신 키나제 억제제의 적용 가능성을 확인하였다.결론적으로 본 연구에서는 개의 신경계 종양 환자에 있어 항암제를 이용한 다양한 치료 프로토콜에 따른 반응을 임상 증상과 연속적인 영상학적인 결과를 통해 평가하였고, 기존의 항암제를 이용한 연구보다 더 긴 생존기간과 종양에 따라 다양한 반응을 확인할 수 있었다. 그리고 타이로신 키나제 수용체가 정상의 뇌조직에서는 거의 발현되지 않지만 뇌종양에서 다양하게 발현된 것을 바탕으로 신경계 종양 환자의 치료에 새로운 표적 항암제인 타이로신 키나제 억제제의 적용 가능성을 확인하였다.