부산대학교 도서관

인체의 모든 장기는 수많은 세포로 구성되어 있다. 정상적인 세포는 일정 수의 균형을 유지하지만 여러 요인들로 인해 세포의 재생과 증식을 조절하는 유전자의 기능에 이상이 생기게 되면 세포가 과다하게 증식하거나 주위 조직으로 침윤되는 비정상적인 조직을 형성하게 되는데, 이것이 “암”이다. 그 중 유방암은 선진국형 질병으로, 다른 암과 마찬가지로 치료하지 않을 경우 전신으로 전이하여 심각한 결과를 초래한다. 우리나라의 경우, 2011년에 발표된 보건복지부의 암 등록 사업 보고서에 따르면 전체 암 중에서 갑상선 암, 위암, 대장암, 폐암, 간암에 이어서 여섯 번째로, 2009년 전체 암 발생의 7.0% (13,460명)를 차치하며, 특히 여성 암에서는 유방암이 전체 여성 암의 14.4%로 가장 높은 발병률을 보이는 갑상선 암의 뒤를 이었다. 삼중음성유방암 (triple-negative breast cancers; TNBCs)은 에스트로겐 수용체 (estrogen receptor; ER), 프로게스테론 수용체 (progesterone receptor; PR)가 발현되지 않고, 인간 상피세포 성장인자 수용체 2 (human epidermal growth factor receptor 2; HER2/neu, ERBB2)의 과발현을 보이지 않는 유방암의 한 종류로서 전체 유방암의 최대 20%를 차지하고, 일반적인 다른 유방암에 비해 악성이며 예후가 좋지 않다. 이러한 삼중음성유방암은 본질적으로 EGFR kinase 억제제 (epidermal growth factor receptor kinase inhibitor, 상피세포 성장인자 수용체 인산화 효소 억제제)에 대한 내성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 현재까지 삼중음성유방암에 대한 EGFR kinase 억제제를 단독으로 사용한 표적 치료의 임상 테스트 결과는 기대에 미치지 못하고 있다. 이 연구에서는 삼중음성유방암의 하위 유형 중 하나인 basal-like subtype (BL subtype, 기저 세포형)의 몇 가지 세포 주에 gefitinib이나 erlotinib 같은 EGFR kinase 억제제와 PI-103 같은 PI3K/AKT 억제제 (PI3K/AKT inhibitors)를 함께 처리한 후 in vitro MTT assay를 통해 세포의 생존능력을 확인하였다. 그 결과 세포 증식 억제 효과가 상승적으로 증가하는 것을 관찰하였다. 또한 gefitinib과 PI-103을 함께 처리한 후 Western blot 분석을 통해 관찰해 본 결과, BL subtype인 SUM149PT와 MDA-MB-468 세포 주에서는 확연하게 phosphor-AKT, phosphor-ERK의 발현 수준이 모두 감소하는 것을 확인하였으나 mesenchymal stem-like subtype (MSL subtype, 중배엽 줄기세포형)에 속하는 HS578T와 MDA-MB-231 세포 주에서는 phosphor-ERK의 발현량이 거의 영향을 받지 않는 것을 볼 수 있었다. 이와 더불어 증식억제 효과가 나타나는 세포 주에 gefitinib과 PI-103을 함께 처리한 경우 caspase-3/7이 매개하는 PARP 단백질의 절단이 각 억제제를 단독으로 처리했을 때 보다 증가했고, 세포사멸 억제 단백질인 XIAP와 Bcl-2의 발현은 감소했다. 게다가 gefitinib/PI-103을 함께 처리 시 Mcl-1 단백질이 BL subtype의 세포 주에서는 현저하게 감소했지만 MSL subtype 세포 주에서는 증가하는 양상을 보였다. 이러한 결과들을 종합적으로 보았을 때 EGFR kinase 억제제와 함께 PI3K/AKT 억제제를 사용하여 EGFR을 약물학적으로 억제하는 것은 삼중음성유방암의 하위 유형에 대한 잠재적 치료법으로 고려될 수 있을 것이다.
All human organs are consist of lots of cells. Normal cells maintain constant number of balanced status. but, if certain function of genes that controls the number of cells is broken by numerous factors, the cells proliferate excessively and invade to the nearby tissues. This cell mass is the "cancer (or tumor)". Among these cancers, breast cancer which is one of the developed countries' kinds of disease, like other cancers, absence of proper treatment could spread the cancer to all part of body, causing bad result. In the case of South Korea, according to the Korea Central Cancer Registry Program by Ministry of Health and Welfare, the occurrence rate of breast cancer ranked 6th behind occurrence rates of thyroid cancer, stomach cancer, colorectal cancer, lung cancer, and liver cancer. And breast cancer occupies 7.0% (13,460 people) of the whole occurrence rate of cancer at 2009, and especially among women cancer, breast cancer ratio is 14.4%, followed by thyroid cancer. Triple-negative breast cancers (TNBCs) are characterized by intrinsic resistance to inhibitors for epidermal growth factor receptor (EGFR). Up to now, clinical trials for TNBCs with EGFR inhibitors as single agents have been proven to be unsuccessful results. In this work, we tried to find synergistic anti-proliferation effect in various kinds of TNBCs. As a result was new therapeutic combination treatment was found in cell lines of the basal-like (BL) subtype, one of the subtype of TNBC, combinatorial treatment of EGFRis, such as gefitinib or erlotinib, with PI3K/AKT pathway inhibitors (PI3K/AKIis) by in vitro MTT cell viability assay. Western blot analysis showed that combination of gefitinib/PI-103 reduced the level of phospho-AKT and phospho-ERK in two susceptible BL subtype cell lines, SUM149PT and MDA-MB-468, while gefitinib/PI-103 combination had little effect on the level of phospho-ERK in two non-susceptible cell lines (HS578T and MDA-MB-231) of mesenchymal stem-like (MSL) TNBC subtype. The gefitinib/PI-103 combination induced caspase-3/7-mediated PARP cleavage and reduced the level of two anti-apoptotic proteins, XIAP and Bcl-2 in the susceptible cell lines. In addition, the level of Mcl-1 protein was markedly decreased by gefitinib/PI-103 combination in the basal-like TNBC cells but increased by this combination in MSL subtype cells. These results suggest that the pharmacological inhibition of EGFR with combination of PI3K/AKTis can be is a potential the therapeutic approach to treat for a subtype of TNBCs.