부산대학교 도서관

Drug-like compounds can be defined as compounds having a structure and physicochemical properties similar to a known drug, assuming that both act on the same target protein. Currently, drug-likeness is defined by several molecular parameters (viz., aqueous solubility, octanol-water partition coefficient, polar surface area, number of rotation bonds, etc.) related to drug absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity. This study investigates the diversity evaluation based on the physicochemical properties of drug-like compounds obtained through PubChem BioAssays, and the screening priority of compounds for various target proteins. Physicochemical properties and ADMET molecular descriptors were calculated from the 2D structures of 11,144 compounds within the PubChem database. This allowed for measuring the drug potential (QED score, Lipinski, and Veber et al.) of compounds and prioritizing them by evaluating their drug-likeness based on the physicochemical characteristics and molecular structural diversity. As a case study, compounds with similar physicochemical properties and structures to the active compound of antiglaucoma drugs (AL-3750A, serotonin 5HT2 receptor regulation) were discovered without prior information regarding the target protein. Among the top 5% of similar compounds, those with structural similarities were found to play a role in regulating the production and degradation of melatonin (including serotonin), while compounds with similar physicochemical properties were determined to have different structures and functions. Thus, our results indicate that diversity evaluation based on the physicochemical properties of drug-like compounds can be applied to classify compounds into groups and can be used to discover and optimize lead compounds with diverse structures.
약물 유사 화합물은 동일한 목표단백질에 작용한다는 가정 하에서 특정 약물과 유사한 구조와 물리화학적 특성을가진 화합물을 말한다. 이때 약물 유사성은 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성과 관련된 몇 가지 분자 매개변수(물용해도, 옥탄올-물 분배계수, 극성표면적, 회전결합수 등)에 의해 정의된다. 본 연구의 목적은 Pubchem BioAssays에등록된 11,144개 화합물에 대해 약물유사성, 물리화학적 성질과 구조에 대한 유사성을 평가하기 위해 약물 유사 화합물의 물리화학적 성질 기반 다양성을 알아보고자 하는 데 있다. Pubchem 데이터베이스 내 11,144개 화합물의 2D-구조로부터 물리화학적 성질과 ADMET 분자표현자를 계산했다. 이를 통해 화합물의 약물 가능성(QED score, Lipinski and Veber et al)을 측정하였고, 물리화학적 특성과 분자구조 다양성을 기반으로 약물 유사도를 평가하여 우선순위를결정하였다. 사례 연구로, 표적단백질에 대한 정보 없이 항녹내장제 유효화합물(AL-3750A, 세로토닌 5HT2 수용체 조절)과 유사한 물리화학적 성질 및 구조를 갖는 화합물을 발굴하였다. 상위 5%내 유사한 화합물들 중에서 구조유사성을가진 화합물들은 세로토닌을 포함한 멜라토닌의 생성과 분해를 조절하는 역할을 하는 반면에, 물리화학적 성질이 유사한화합물들은 다른 구조와 기능을 가졌다. 결과적으로, 약물 유사 화합물의 물리화학적 성질 기반 다양성 평가는 화합물을군집으로 분류하는 데 적용할 수 있으며, 다양한 구조의 선도물질을 발굴 및 최적화 하는 데 활용할 수 있다.