학술논문
Gene therapy restores the transcriptional program of hematopoietic stem cells in Fanconi anemia.
Document Type
Academic Journal
Author
Lasaga M; Navarrabiomed, Complejo Hospitalario de Navarra (CHN), Universidad Pública de Navarra (UPNA), IdiSNA, Pamplona, Spain.; Río P; Hematopoietic Innovative Therapies Division, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Instituto de Investigaciones Sanitarias. Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain.; Vilas-Zornoza A; Area de Hemato-Oncología, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), and Servicio de Hematologia y Terapia Celular, Clínica Universidad de Navarra, IDISNA, Pamplona, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, CIBERONC.; Planell N; Navarrabiomed, Complejo Hospitalario de Navarra (CHN), Universidad Pública de Navarra (UPNA), IdiSNA, Pamplona, Spain.; Navarro S; Hematopoietic Innovative Therapies Division, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Instituto de Investigaciones Sanitarias. Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain.; Alignani D; Flow Cytometry Core, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.; Fernández-Varas B; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC/UAM.; Mouzo D; Navarrabiomed, Complejo Hospitalario de Navarra (CHN), Universidad Pública de Navarra (UPNA), IdiSNA, Pamplona, Spain.; Zubicaray J; Hemoterapia y Hematología Pediátrica, Fundación para la Investigación Biomédica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain.; Pujol RM; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Departmento de Genética y Microbiología, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona, Spain; Fundación Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau, Barcelona, Spain.; Nicoletti E; Rocket Pharmaceuticals Inc, New York, NY, USA.; Schwartz JD; Rocket Pharmaceuticals Inc, New York, NY, USA.; Sevilla J; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Hemoterapia y Hematología Pediátrica, Fundación para la Investigación Biomédica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain.; Ainciburi M; Area de Hemato-Oncología, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), and Servicio de Hematologia y Terapia Celular, Clínica Universidad de Navarra, IDISNA, Pamplona, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, CIBERONC.; Ullate-Agote A; Area de Hemato-Oncología, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), and Servicio de Hematologia y Terapia Celular, Clínica Universidad de Navarra, IDISNA, Pamplona, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, CIBERONC.; Surrallés J; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Departmento de Genética y Microbiología, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona, Spain; Fundación Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau, Barcelona, Spain.; Perona R; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC/UAM; Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.; Sastre L; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC/UAM.; Prosper F; Area de Hemato-Oncología, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), and Servicio de Hematologia y Terapia Celular, Clínica Universidad de Navarra, IDISNA, Pamplona, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, CIBERONC. Email:fprosper@unav.es.; Gomez-Cabrero D; Navarrabiomed, Complejo Hospitalario de Navarra (CHN), Universidad Pública de Navarra (UPNA), IdiSNA, Pamplona, Spain; Biological and Environmental Science and Engineering Division, King Abdullah University of Science and Technology (KAUST), Thuwal, Saudi Arabia; Bioscience Program, King Abdullah University of Science and Technology (KAUST), Thuwal, Saudi Arabia. David.gomezcabrero@kaust.edu.sa.; Bueren JA; Hematopoietic Innovative Therapies Division, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain; Instituto de Investigaciones Sanitarias. Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain. juan.bueren@ciemat.es.
Source
Publisher: Ferrata Storti Foundation Country of Publication: Italy NLM ID: 0417435 Publication Model: Electronic Cited Medium: Internet ISSN: 1592-8721 (Electronic) Linking ISSN: 03906078 NLM ISO Abbreviation: Haematologica Subsets: MEDLINE
Subject
Language
English
Abstract
Clinical trials have shown that lentiviral-mediated gene therapy can ameliorate bone marrow failure (BMF) in nonconditioned Fanconi anemia (FA) patients resulting from the proliferative advantage of corrected FA hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC). However, it is not yet known if gene therapy can revert affected molecular pathways in diseased HSPC. Single-cell RNA sequencing was performed in chimeric populations of corrected and uncorrected HSPC co-existing in the BM of gene therapy-treated FA patients. Our study demonstrates that gene therapy reverts the transcriptional signature of FA HSPC, which then resemble the transcriptional program of healthy donor HSPC. This includes a down-regulated expression of TGF-β and p21, typically up-regulated in FA HSPC, and upregulation of DNA damage response and telomere maintenance pathways. Our results show for the first time the potential of gene therapy to rescue defects in the HSPC transcriptional program from patients with inherited diseases; in this case, in FA characterized by BMF and cancer predisposition.