부산대학교 도서관

Cílené inhibitory BCR signální dráhy (ibrutinib a idelalisib) a BCL2 inhibitor (venetoklax) představují velkou naději pro pacienty s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), neboť prokázaly významnou účinnost u relabujících/refrakterních vysoce rizikových pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 pacientů i u pacientů v první linii léčby. V současné době se však objevují první zmínky o somatických mutacích u pacientů léčených těmito léky, které vedou k rezistenci na tuto léčbu. Nejvíce informací o mutacích asociovaných s rezistencí je v současnosti popsáno u pacientů léčených ibrutinibem (ireverzibilní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy – BTK), kde byly rezistentní mutace nalezeny v genech BTK a PLCG2. U idelalisibu (inhibitor δ izoformy fosfatidylinositol 3kinázy – PI3K) zatím žádná specifická mutace ani aberantní signální dráha asociovaná s rezistencí nalezena nebyla, ale často nacházíme u těchto pacientů heterogenní genetické aberace asociované s CLL. U pacientů rezistentních na léčbu venetoklaxem (inhibitor BCL2) byly nedávno popsány mutace v genu BCL2. U většiny pacientů, kteří progredují na uvedené léčbě, se detekovaly rezistentní mutace ve velmi nízkých alelických frekvencích během druhého až čtvrtého roku léčby. Často bývá přítomno několik subklonů s nízkou alelickou frekvencí, které lze detekovat několik měsíců před projevem klinického relapsu. V tomto článku podáváme přehled známých mutací asociovaných s rezistencí u pacientů léčených ibrutinibem, idelalisibem a venetoklaxem a nejnovější poznatky o jejich klinickém dopadu. Současné výzkumy však naznačují, že existují i jiné mechanismy vzniku rezistence u pacientů léčených těmito inhibitory, které budou určitě předmětem dalších studií. Diskutujeme také novinky ve vývoji dalších generací inhibitorů pro léčbu CLL pacientů rezistentních na ibrutinib, idelalisib a venetoklax. [ABSTRACT FROM AUTHOR]