부산대학교 도서관

Aktivacija kaspaz je osrednjega pomena za apoptozni proces v živih sistemih. Napake v apoptozi so povezane s karcinogenezo. Potreba po razvoju pametnih učinkovin, ki bi lahko povzročila apoptozo v tumorskih celicah, je očitna. S tem namenom je bila predvidena sinteza raznolikih analogov 1-benzilpirolidin-3-ola. Pripravljena je bila večkomponentna, z Ugi reakcijami sintetizirana knjižnica analogov in raziskana njihova citotoksičnost na naboru človeških rakavih celičnih linij pri koncentraciji 10 µM. Spojini vodnici kažeta selektivno citotoksičnost za celice HL-60 v primerjavi s celičnimi linijami, pridobljenimi iz trdnih tumorjev. Poleg tega njihov blažji citotoksični učinek na nerakave celične linije dodatno potrjuje njihovo selektivnost za rakave celice. Spojini vodnici sta bili testirani za njihovo sposobnost ciljanja kaspaze-3 kot glavne proteaze, ki sproži apoptozo. Opaženo je bilo, da spojini vodnici inducirata apoptozo v celicah HL-60 pri koncentraciji 10 µM. Spojini vodnici sta izkazovali različne nekovalentne interakcije supra tipa s ključnimi preostanki kaspaze-3 v okolici aktivnega mesta. Sposobnost vezave spojin vodnic s kaspazo-3 so preučevali z molekularnim sidranjem in simulacijami molekularne dinamike (MD). Simulacije MD so pokazale stabilnost kompleksa s kaspazo-3 v celotnem simulacijskem ciklu 50 ns. Stabilnost in biološko uporabnost spojin vodnic v fizioloških pogojih je bila ocenjena z njihovo interakcijo z govejim serumskim albuminom (BSA) kot modelnim proteinom. Interakcije BSA s spojinami vodnicami so bile preučene z različnimi biofizikalnimi metodami in nadalje potrjene z računalniškimi simulacijami MD. [ABSTRACT FROM AUTHOR]