부산대학교 도서관

Doxorubicin (DOX) and VP16 are DNA topoisomerase II inhibitors yet only DOX induces an irreversible cardiotoxicity, likely through DOX-induced oxidative stress. Egr-1 is overexpressed after many stimuli that increase oxidative stress in vitro and after DOX-injection into adult mice in vivo. To investigate Egr-1 function in the heart, we compared the molecular and histological responses of wild type (+/+) and Egr-1 deficient (–/–) female mice to saline, DOX, VP16, the cardioprotectant dexrazoxane (DZR), or DOX+DZR injection. DOX, and to a lesser extent VP16, induced characteristic increases in cardiac muscle and non-muscle genes typical of cardiac damage in +/+ mice, whereas only β-MHC and Sp1 were increased in –/– mice. DZR-alone treated +/+ mice showed increased cardiomyocyte transnuclear width without a change to the heart to body weight (HW/BW) ratio. However, DZR-alone treated –/– mice had an increased HW/BW, increased cardiomyocyte transnuclear width, and gene expression changes similar to DOX-injected +/+ mice. DZR pre-injection alleviated DOX-induced gene changes in +/+ mice; in DZR+DOX injected –/– mice the increases in cardiac and non-muscle gene expression were equal to, or exceeded that, detected after DOX-alone or DZR-alone injections. We conclude that Egr-1 is required for DOX-induced molecular changes and for DZR-mediated cardioprotection.Key words: mice, gene expression, doxorubicin, DNA topoisomerase II inhibitors, cardioprotection.La doxorubicine (DOX) et le VP16 sont des inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II, bien que seule la DOX provoque une cardiotoxicité irréversible découlant probablement du stress oxydatif induit. L'Egr-1 est surexprimé après de multiples stimuli qui augmentent le stress oxydatif in vitro et après l'injection de DOX chez des souris adultes in vivo. Afin d'examiner la fonction d'Egr-1 dans le cœur, nous avons comparé les réponses moléculaires et histologiques de souris femelles de type sauvage (+/+) et déficientes en Egr-1 (–/–) à l'injection d'une solution saline, de DOX, de VP16, du cardioprotecteur dexrazoxane (DZR) ou de DOX+DZR. La DOX, et à un degré moindre le VP16, a provoqué des augmentations caractéristiques des gènes non musculaires et musculaires cardiaques typiques de l'altération cardiaque chez les souris +/+, alors que seuls les gènes β-MHC et Sp1 ont augmenté chez les souris –/–. Les souris +/+ traitées à la DZR seulement ont montré des augmentations de la largeur transnucléaire des cardiomyocytes sans qu'on observe de modification du rapport poids cardiaque/poids corporel (PC/PC). Toutefois, les souris –/– traitées à la DZR seulement ont eu une augmentation du PC/PC et de la largeur transnucléaire des cardiomyocytes ainsi que des variations de l'expression génique similaires à celles des souris +/+ ayant reçu une injection de DOX. La pré-injection de DZR a atténué les modifications géniques induites par la DOX chez les souris +/+; chez les souris –/– ayant reçu une injection de DZR+DOX, les augmentations de l'expression génique cardiaque et non musculaire ont été équivalentes, ou supérieures, à celle détectée après les injections de DOX seulement ou de DZR seulement. Nous concluons que la présence d'Egr-1 est nécessaire à la production de variations moléculaires par la DOX et à la cardioprotection par la DZR.Mots clés : souris, expression génique, doxorubicine, inhibiteur de l'ADN topoisomérase II, cardioprotection.[Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]