학술논문
Exploring Scaffold Hopping for Novel 2-(Quinolin-4-yloxy)acetamides with Enhanced Antimycobacterial Activity.
Document Type
Academic Journal
Author
Borsoi AF; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Silva Ramos A; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Sperotto N; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Abbadi BL; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Souza Macchi Hopf F; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; da Silva Dadda A; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Scheibler Rambo R; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Neves Muniz M; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Delgado Paz J; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Silveira Grams E; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Fries da Silva F; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Pissinate K; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Galina L; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Calle González L; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Silva Duarte L; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Alberton Perelló M; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; de Matos Czeczot A; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Bizarro CV; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Basso LA; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Machado P; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
Source
Publisher: American Chemical Society Country of Publication: United States NLM ID: 101521073 Publication Model: eCollection Cited Medium: Print ISSN: 1948-5875 (Print) Linking ISSN: 19485875 NLM ISO Abbreviation: ACS Med Chem Lett Subsets: PubMed not MEDLINE
Subject
Language
English
ISSN
1948-5875
Abstract
Utilizing a scaffold-hopping strategy from the drug candidate telacebec, a novel series of 2-(quinolin-4-yloxy)acetamides was synthesized and evaluated as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) growth. These compounds demonstrated potent activity against drug-sensitive and multidrug-resistant strains (MIC ≤ 0.02 μM). Leading compounds were evaluated against a known qcrB resistant strain (T313A), and their loss in activity suggested that the cytochrome bc 1 complex is the likely target. Additionally, these structures showed high selectivity regarding mammalian cells (selectivity index > 500) and stability across different aqueous media. Furthermore, some of the synthesized quinolines demonstrated aqueous solubility values that exceeded those of telacebec, while maintaining low rates of metabolism. Finally, a selected compound prevented Mtb growth by more than 1.7 log 10 colony forming units in a macrophage model of tuberculosis (TB) infection. These findings validate the proposed design and introduce new 2-(quinolin-4-yloxy)acetamides with potential for development in TB drug discovery campaigns.
Competing Interests: The authors declare no competing financial interest.
(© 2024 American Chemical Society.)
Competing Interests: The authors declare no competing financial interest.
(© 2024 American Chemical Society.)