학술논문
Pyrrolo[1,2-a]quinoxalines: Insulin Mimetics that Exhibit Potent and Selective Inhibition against Protein Tyrosine Phosphatase 1B.
Document Type
Academic Journal
Author
García-Marín J; Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Ctra. Colmenar Viejo, km. 9100, 28034, Madrid, Spain.; Instituto de Investigación Química Andrés M. del Río, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Griera M; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Ctra. Colmenar Viejo, km. 9100, 28034, Madrid, Spain.; Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Sánchez-Alonso P; Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Di Geronimo B; Departamento de Química y Bioquímica, Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo CEU, 28925, Alcorcón, Spain.; Mendicuti F; Departamento de Química Analítica, Química Física e Ingeniería Química, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Instituto de Investigación Química Andrés M. del Río, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Rodríguez-Puyol M; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Ctra. Colmenar Viejo, km. 9100, 28034, Madrid, Spain.; Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Alajarín R; Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Ctra. Colmenar Viejo, km. 9100, 28034, Madrid, Spain.; Instituto de Investigación Química Andrés M. del Río, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; de Pascual-Teresa B; Departamento de Química y Bioquímica, Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo CEU, 28925, Alcorcón, Spain.; Vaquero JJ; Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Ctra. Colmenar Viejo, km. 9100, 28034, Madrid, Spain.; Instituto de Investigación Química Andrés M. del Río, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.; Rodríguez-Puyol D; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Ctra. Colmenar Viejo, km. 9100, 28034, Madrid, Spain.; Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, 28805, Alcalá de Henares, Spain.
Source
Publisher: Wiley-VCH Country of Publication: Germany NLM ID: 101259013 Publication Model: Print-Electronic Cited Medium: Internet ISSN: 1860-7187 (Electronic) Linking ISSN: 18607179 NLM ISO Abbreviation: ChemMedChem Subsets: MEDLINE
Subject
Language
English
Abstract
PTP1B dephosphorylates insulin receptor and substrates to modulate glucose metabolism. This enzyme is a validated therapeutic target for type 2 diabetes, but no current drug candidates have completed clinical trials. Pyrrolo[1,2-a]quinoxalines substituted at positions C1-C4 and/or C7-C8 were found to be nontoxic to cells and good inhibitors in the low- to sub-micromolar range, with the 4-benzyl derivative being the most potent inhibitor (0.24 μm). Some analogues bearing chlorine atoms at C7 and/or C8 kept potency and showed good selectivity compared to TCPTP (selectivity index >40). The most potent inhibitors behaved as insulin mimetics by increasing glucose uptake. The 4-benzyl derivative inhibited insulin receptor substrate 1 and AKT phosphorylation. Molecular docking and molecular dynamics simulations supported a putative binding mode for these compounds to the allosteric α3/α6/α7 pocket, but inconsistent results in enzyme inhibition kinetics were obtained due to the high tendency of these inhibitors to form stable aggregates. Computational calculations supported the druggability of inhibitors.
(© 2020 Wiley-VCH GmbH.)
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