부산대학교 도서관

Nous avons montré précédemment que la protéine matricielle CCN1, caractérisée par des propriétés angiogéniques et immunomodulatrices, était surexprimée dans les cellules endothéliales et le tissu synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Notre objectif a été d'évaluer les effets de l'inhibition de CCN1 dans 2 modèles complémentaires d'arthrite expérimentale. Les effets de l'inhibition de CCN1 obtenue par l'injection locale dans les coussinets plantaires d'un shARN spécifique ont été évaluées dans le modèle d'arthrite transgénique au TNF-a (Tg 197) par des scores semi-quantitatifs cliniques et histologiques. L'atteinte structurale a également été mesurée dans ce modèle à l'aide d'un micro-scanner des pattes arrière (tarse et cheville). Les conséquences de l'invalidation conditionnelle de CCN1 dans les cellules endothéliales (souris TEK-Cre-ERT2 ; CCN1tm3.1fl) ont été analysées dans le modèle murin d'arthrite aiguë induite par la méthyl-BSA (mBSA) par la mesure de l'épaisseur du tarse et des scores semi-quantitatifs cliniques et histologiques d'arthrite. Nous avons observé une amélioration du score clinique des souris Tg197 ayant reçu le shARN CCN1 comparé au shARN contrôle. L'AUC du score clinique des souris ayant reçu les injections de shARN CCN1 a diminué significativement de 73 ± 5 % (p = 0,013). Les souris ayant reçu le shARN CCN1 ont développé significativement moins de dégâts structuraux. Le % du volume osseux sur le volume tissulaire (%BV/TV) était significativement plus élevé de 10,5 ± 3,0 % chez les souris ayant reçu le shARN CCN1 vs. le shARN contrôle (p = 0,005). L'épaisseur trabéculaire (mm) était également significativement supérieure de 0,05 ± 0,02 mm chez les souris traitées par le shARN CCN1 vs le sh contrôle (p = 0,021). L'analyse histologique des coupes des pattes arrière après inclusion en paraffine a confirmé les résultats précédents, avec significativement moins d'inflammation et de dégâts structuraux chez les souris ayant reçu le shARN CCN1. L'inhibition conditionnelle de CCN1 dans les cellules endothéliales a également réduit significativement l'intensité maximale de l'arthrite induite par la mBSA observée aux jours 1 et 2. L'aire sous la courbe de l'épaisseur du tarse et du score clinique des souris invalidées pour CCN1ont été réduites de 41 ± 4 % (p = 0,032) et 58 ± 7 % (p = 0,010). L'analyse histologique réalisée au jour 6 a montré une réduction de l'inflammation articulaire, de l'altération synoviale, de la dégénérescence du cartilage, de la formation de pannus et des érosions osseuses chez les souris invalidées pour CCN1. L'inhibition de CCN1 a permis d'améliorer significativement les signes d'arthrite expérimentale induite par le TNF-a et de prévenir le développement des dégâts structuraux dans ce modèle. Les résultats obtenus dans le modèle mBSA illustrent l'importance de la production endothéliale de CCN1 dans le développement de l'arthrite. Réduire l'angiogenèse synoviale permet de limiter les atteintes structurales dans des modèles précliniques de polyarthrite rhumatoïde et pourrait aboutir au développement de thérapies innovantes dans la PR, complémentaires des traitements actuels. [ABSTRACT FROM AUTHOR]